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HNF4α诱导三阴性乳腺癌 ERα再表达的机制及意义

2021-01-14 乳腺癌 作者: 中国医科大学附属盛京医院 韩晔 刘彩刚 来源: SIBCS(侵删)
HNF4α诱导三阴性乳腺癌 ERα再表达的机制及意义。

背景:三阴性乳腺癌由于缺乏有效的治疗靶点,具有高侵袭、高复发转移、预后差的特点,治疗手段极其有限?;谇捌谘芯糠⑾肿榈鞍桌蛋彼酦甲基转移酶EZH2在三阴性乳腺癌中表达偏高,且存在表观遗传效应,基因沉默下游核受体HNF4α及雌激素受体(ER)α的表达。

目的:立足于HNF4α诱导ERα表达调控机制,探索三阴性乳腺癌的治疗新方法。

方法:收集50例三阴性乳腺癌标本,应用免疫组化的方法确定HNF4α、ERα及孕激素受体(PR)表达情况,同时组织提取信使核糖核酸(mRNA)及三阴性乳腺癌细胞系进行验证。过表达HNF4α后细胞系检测肿瘤细胞侵袭转移能力,同时分子水平检测下游基因表达水平的改变。用染色质免疫沉淀等方法验证HNF4α诱导的脱氧核糖核酸(DNA)甲基化靶点及作用机制,验证其下游的基因的功能效应,探索有效治疗方法。

结果:50例三阴性乳腺癌中HNF4α、ERα、PR的表达率分别为6%、2%、2%(3例、1例、1例)。三阴性乳腺癌细胞系中测得上述分子表达水平相近。过表达HNF4α后,细胞株增殖侵袭能力减弱,ERα、PR表达水平增高至72%(36例),PD-L1水平降低为8%(4例)。由此可见HNF4α通过高亲和力结合区对下游基因有调控作用,染色质免疫沉淀实验及荧光素酶报告均提示HNF4α与ERα、PR的启动子区结合调控,通过抑制胞嘧啶磷酸鸟嘌呤片段,诱导组蛋白H3K27去甲基化,协同调控ERα、PR的表达,从而减弱了三阴性乳腺癌的增殖侵袭力,转化三阴性乳腺癌为ERα、PR阳性乳腺癌细胞。在过表达细胞系中加入他莫昔芬0.5ug/ml或氟维司群0.1ug/ml,连续应用3天后,细胞存活率为42%,连续应用10天后,细胞存活率降低为7.6%。

结论:三阴性乳腺癌的分子形成由多种因素调控,HNF4α作为转录因子,具有协同调控ERα表达的功能,从而控制了乳腺癌细胞中重要的靶点的形成。激活HNF4α的表达可协同促进ERα的再表达,使三阴性乳腺癌细胞重新具备靶点,将无靶点的三阴性乳腺癌转化为激素敏感型乳腺癌,使患者从内分泌治疗中获益。

引用来源:韩晔,?刘彩刚. HNF4α诱导三阴性乳腺癌ERα再表达的机制及意义. 第十六届全国乳腺癌会议暨第十五届上海国际乳腺癌论坛论文汇编. 2020:E055.

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